Il progetto fu affidato da Francesco Sforza all'architetto toscano Antonio Averlino detto il Filarete (1400-1469) e da questi illustrato nel  suo Trattato di Architettura quale esempio di architettura pubblica nel più ampio contesto di una città ideale in cui era adombrata la Milano Sforzesca. La pianta proposta dal Filarete, basata sul quadrato, aveva chiari riferimenti simbolici religiosi. Lo schema che sottende l'edificio è un rettangolo formato da dieci quadrati uguali, tra i quali si colloca in posizione centrale la Chiesa. Le parti laterali, costituite da costruzioni con pianta a croce ("crociera") quasi a ricordare la sofferenza umana, erano destinate ai malati. Al centro della "crociera" quattrocentesca (i cui bracci misurano metri 90 di lunghezza, metri 9 in larghezza metri 9 in altezza) in corrispondenza del tiburio si trovava un altare che poteva essere visto da tutti. Ad ogni letto corrispondeva un piccolo armadio a muro con ribaltina, che faceva da tavolo; inoltre per tutta la lunghezza dei bracci della crociera furono creati corridoi nei quali erano collocati servizi igienici (chiamati "destri'') con soluzioni avveniristiche per l'epoca.